CANDIDATO VACUNAL CONTRA HANTAVIRUS
"Desarrollo de un candidato vacunal recombinante contra Hantavirus basado en las glicoproteínas de superficie del virus Andes"
Los hantavirus son virus transmitidos principalmente por roedores, capaces de generar enfermedades en el ser humano. De acuerdo a su ubicación geográfica y patología se clasifican en dos grandes grupos: los denominados Hantavirus del viejo mundo, presentes principalmente en Europa y Asia, que causan Fiebre Hemorrágica con Síndrome Renal (FHSR), y aquellos del Nuevo mundo, presentes en América y que ocasionan Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus (SCPH).
El virus Andes es el principal hantavirus de América del Sur, y es el causante de SCPH en Chile. El SCPH es una enfermedad grave, que puede ser mortal. En nuestro país se han confirmado más de mil casos, con una mortalidad de entre el 30% y el 40%. Una característica particular del virus Andes es su capacidad de transmitirse de persona a persona, a diferencia de otros hantavirus que son transmitidos principalmente a través de aerosoles de excretas de roedores infectados.
Actualmente, no existen vacunas ni tratamientos contra SCPH. A los pacientes infectados sólo es posible dar tratamiento paliativo, que incluye terapia de sostén circulatoria y respiratoria en Unidad de Paciente Crítico (UPC) y puede requerir uso de Membrana de Oxigenación Extracorpórea (ECMO). A esto se suma la dificultad de diagnosticar la enfermedad, ya que la mayoría de sus síntomas iniciales son similares a la de una gripe o resfrío, y su rápida progresión, que lleva al compromiso pulmonar y cardiaco del paciente.
Casi desde su creación, el Centro de Biotecnología y Biomedicina Spa. ha estado trabajado en el desarrollo de una vacuna efectiva contra hantavirus. La vacuna está compuesta por los ectodominios de las glicoproteínas Gn y Gc del virus Andes. En la naturaleza, ambas moléculas se encuentran expuestas en la superficie de los hantavirus, y son la principal diana de la respuesta inmune cuando una persona es infectada con el patógeno. El Centro de Biotecnología y Biomedicina Spa. ha logrado establecer procesos de Up-y Downstream para la generación, por vía recombinante, de ambos antígenos.
ANTICUERPOS EN LECHE DE CABRA
"Desarrollo de sistemas para la expresión de anticuerpos en leche de cabras"
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo; en 2012 hubo 14 millones de casos nuevos y 8,2 millones de muertes relacionadas con el cáncer. En 2012, los cánceres que causaron mayor nivel de mortalidad fueron los de pulmón (1,59 millones de defunciones), hepático (745.000 defunciones), gástrico (723.000 defunciones), colorrectal (694.000 defunciones), mamario (521.000 defunciones) y de esófago (400.000 defunciones). Se prevé que los casos anuales de cáncer aumentarán de 14 millones en 2012, a 22 millones en las próximas dos décadas. A pesar de los tratamientos convencionales de quimio y radioterapia, las tasas promedio de sobrevida a 5 años son considerablemente bajas: cáncer de pulmón (15%), cáncer de hígado (12%), cáncer de estómago (26%), cáncer colorrectal (66%), cáncer mamario (77%), cáncer esofágico (21%). Actualmente se utilizan anticuerpos monoclonales para el tratamiento contra el cáncer, ya que han demostrado ser una alternativa terapéutica más específica, menos tóxica, y consecuentemente más efectiva en cuanto a su capacidad para incrementar el tiempo y calidad de vida de los pacientes, así como la tasa total de sobrevida. Sin embargo, la producción de estos fármacos se realizan en cultivos de células de mamíferos. Esto encarece significativamente los costo productivos, afectando directamente al paciente, ya que son tratamientos costosos imposibles de financiar por los pacientes ni por alguna entidad publica del país.
Es por esto que el centro de Biotecnología y Biomedicina Spa. trabaja en la producción de anticuerpos antitumorales en leche de cabras genéticamente modificadas. Esta modificación es localizada, es decir sólo se modificará genéticamente la glándula mamaria para que se produzcan los anticuerpos antitumorales en la leche de la cabra. Esto no reporta ningún tipo de alteración ni sufrimiento en el animal. Al utilizar la glándula mamaria como biorreactor obtendremos anticuerpos a un menor costo productivo. Actualmente se trabaja en las pruebas de efectividad de los nuevos anticuerpos antitumorales.
VARIANTE BIOBETTER DE ERITROPOYETINA HUMANA
"Desarrollo y caracterización de variante biobetter de eritropoyetina humana"
La eritropoyetina humana (hEPO) es la principal hormona encargada de estimular la generación y diferenciación de los glóbulos rojos, por lo tanto, es esencial para la oxigenación y renovación de la sangre. Esta proteína es producida en los riñones y sus niveles se ven aumentados en deportistas, personas que viven o visitan lugares de gran altitud, buceadores, etc. La deficiencia de hEPO es grave y genera una anemia severa común en pacientes con deficiencia renal crónica, fallos renales asociados a traumas y trasplantes de riñón. Esta anemia también se asocia a los efectos de las quimioterapias en pacientes con cáncer, a los tratamientos con azidovidina en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y a pacientes con nefropatía diabética. Según la última cuenta nacional de hemodiálisis de la Sociedad Chilena de Nefrología (Agosto, 2015) en Chile hay 19.071 personas, niños y adultos en hemodialisis con una tasa de 1060 pacientes por millón de población (pmp) mientras que en USA la prevalencia de IRCT (Insuficiencia Renal Crónica Terminal) es de 1.131 pmp con una incidencia de 296 nuevos pacientes por año.
Para el tratamiento de todos estos pacientes es esencial el suministro externo y constante de Eritropoyetina recombinante humana (rhEPO), producida en laboratorio. La rhEPO es actualmente uno de los 10 biofármacos más vendidos del mundo, sin embargo, aún no se cumple con satisfacer la demanda debido a su alto costo. En Chile sólo un 49,4% de los pacientes en Hemodiálisis Crónica (HDC) utiliza rhEPO para la mantención de la eritropoyesis, a pesar de que el tratamiento es parte del sistema AUGE/GES, esto se debe a que el Estado lo reserva solo para pacientes críticos. El tratamiento semanal (3 dosis) por paciente le cuesta al estado entre 6.000 y 10.000 pesos, mientras que de forma particular puede costar entre 60.000 y 100.000 pesos dependiendo de la variante utilizada. Desde el año 2010 el gobierno chileno invierte más de 2000 millones de pesos chilenos anuales en la compra de este fármaco.
El centro de Biotecnología y Biomedicina Spa. trabaja en la generación y evaluación de una nueva variante, mejorada, de rhEPO que se pueda generar a un menor costo que el actual y estimamos que poseerá una vida media en sangre 60 veces superior a la rhEPO convencional. De esta manera se podría disminuir el número de dosis necesarias para el paciente y el costo total del tratamiento.
VARIANTE BIOBETTER DE FSH BOVINA
"Habilitación de capacidades para desarrollar un producto innovador para regulación del celo y preñez"
La creciente necesidad mundial por alimentos para consumo humano plantea la necesidad de producir mayores volúmenes de alimentos, con un alto valor nutritivo y de forma cada vez más eficiente. En este contexto, la industria ganadera con el fin de aumentar su eficiencia productiva, se ha visto obligada a seleccionar individuos con cada vez mejores características genéticas y fenotípicas, como resistencia a un clima en particular, mayores índices de conversión de alimento, mayor capacidad reproductiva, etc. La fertilización convencional o natural se limita por el número de crías que una hembra es capaz de producir, lo que en condiciones naturales no sobrepasa un ternero al año en el caso de los bovinos, y por lo tanto, las 8 crías durante toda su vida reproductiva. La fertilización asistida, en este sentido, logra mejorar la capacidad reproductiva de los planteles pecuarios y asegura que estos embarazos lleguen a término de forma correcta, agilizando así el proceso de selección comparado con la reproducción convencional.
Actualmente existe un sinnúmero de herramientas tecnológicas destinadas a facilitar el proceso reproductivo en el ganado como la sincronización del celo, fertilización in-vitro, inseminación artificial y transferencia de embriones. Gran parte de estos procedimientos técnicos son realizados durante los protocolos de fertilización asistida y necesitan de la administración exógena de hormonas como Progesterona, Prostaglandinas, hormona folículo estimulante (FSH) y luteinizante (LH), entre otras, las que permiten emular y aprovechar procesos reproductivos naturales con el fin de aumentar la eficiencia reproductiva.
Las hormonas disponibles en el mercado actual son obtenidas casi en su totalidad desde extractos de glándula pituitaria provenientes de cerdos sacrificados en mataderos, y a pesar de que son ampliamente utilizadas, se han reportado importantes limitaciones que afectan la certificación de los procesos productivos, implicando altos riesgos de contaminación con patógenos, contaminación con otras hormonas que interfieren en distinto grado los procesos de fertilización asistida y variaciones importantes de los ingredientes activos entre cada lote de producción.
La empresa Centro de Biotecnología y Biomedicina ha obtenido una variante Biobetter de FSH, indicada para uso en protocolos de estimulación de la superovulación en vacas y vaquillas. Esta variante artificial de la hormona FSH bovina, se diseño específicamente para solucionar gran parte de los problemas que presenta la FSH obtenida a partir pituitaria de cerdos. En este contexto, las modificaciones estructurales de la proteína permitirán mantener su bioactividad en circulación por mucho más tiempo, disminuyendo las dosis diarias que deben aplicarse. Además, gracias a su origen recombinante, se eliminan los riesgos de contaminación con patógenos y otras hormonas ya que las células que la producen crecen en medios libre de suero bovino.
MOLECULAS BLOQUEADORAS DE TNFalpha
"Enfermedades inflamatorias crónicas"
El bloqueo del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una alternativa terapéutica para el tratamientos de múltiples patologías inflamatorias crónicas, entre ellas: artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondinitis anquilosante, artritis psoriasica, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Actualmente existen en el mercado 5 anticuerpos, o fragmentos de anticuerpos, capaces bloquear de TNFα. Debido a su eficacia terapéutica, y al amplio número de patología que requieren su uso, estas 5 moléculas se han transformado en los biofármacos más vendidos del mundo, con ventas globales que, en el año 2016, alcanzaron los 36.000 millones de dólares. A pesar de su eficacia terapéutica, los biofármacos anti-TNFα resultan económicamente inaccesible para la mayor parte de los pacientes lo requieren. En Chile el costo mensual de un tratamiento con bloqueadores del TNFα oscila entre los 700.000 y 900.000 pesos.
Con estos antecedentes, el Centro de Biotecnología y Biomedicina Spa. trabaja en el desarrollo de una nueva generación de bloqueadores de TNFα basada en péptidos de pequeño tamaño. En comparación con los anticuerpos terapéuticos, los péptidos se pueden producir mediante síntesis química, las preparaciones más homogéneas, son más estables, y sus costos de producción son notablemente más bajos. La suma de estas ventajas debería traducirse en un nuevo tipo de fármaco bloqueador de TNFα con un precio de venta entre 3 y 6 veces inferior a los biofármacos actuales.
En esta línea de investigación, la empresa ya ha identificado péptidos con probada capacidad de bloquear al TNFα. Los trabajos actuales están encaminados incrementar el tiempo de vida media en circulación de estas moléculas, a fin de potenciar su efecto terapéutico.
ÚLCERA DEL PIE DIABETICO
"Pototipo para la regeneración de tejidos en pacientes con úlceras de pie diabético"
En Chile, más de un 9,4% de la población se ve afectada por Diabetes mellitus, superando en más de tres veces la media mundial para ésta patología. Se estima que el 12,5% de la población diabética chilena desarrolla la patología denominada Úlcera de Pie Diabético (UPD), de los que aproximadamente el 12% debe ser sometidos a amputación de sus miembros tras agravarse las heridas. La UPD se caracteriza por una pérdida de la sensibilidad del pie o la pierna que permite que cualquier corte o trauma pueda pasar completamente inadvertido durante días o semanas, esto sumado a la baja regeneración celular producto de la disminuida irrigación sanguínea en la zona facilita la progresión de la herida y la posibilidad de infección.
Recientemente, el Centro de Biotecnología y Biomedicina ha generado un prototipo de aplicación tópica elaborada a partir del polímero natural Quitosano que actúa como componente estructural y regenerativo, y Factor de Crecimiento Epidérmico recombinante, el que actúa estimulando la reparación del tejido dañado. Actualmente esta tecnología se encuentra en un estado de producción establecida a nivel de laboratorio.
INMUNOMODULADOR PARA USO EN PORCINOS
"Desarrollo de un prototipo nanoencapsulado de liberación prolongada con efectos terapéuticas y/o profilácticas para aplicaciones veterinarias porcinas"
La carne de cerdo es una de las más consumidas a nivel mundial con cerca de un 36% de consumo con respecto a otras alternativas, demanda que aumenta constantemente conforme crece la población. Este crecimiento, sin embargo, no ha ido de la mano con las cifras de producción, el que incluso ha ido a la baja presentando una disminución anual de entre un 8 a 10% debido al cierre de algunos criaderos producto de brotes de enfermedades infecciosas. Para suplir el desabastecimiento, los criaderos han intensificado el proceso de producción disminuyendo el tiempo de amamantamiento de los lechones para ponerlos prontamente en engorda. Esto ha significado importantes problemas asociados a la depresión inmune, alimentaria y afectiva que provoca el destete en los cerdos, abriendo la puerta a infecciones oportunistas que afectan el normal desarrollo de los lechones. En este contexto, se ha observado la liberación de ciertas proteínas inmunes frente a infecciones virales, pueden actuar como moduladores de respuesta inmune, por lo que se sugiere que su rol como fortalecedores de este sistema sería clave para controlar profilácticamente infecciones virales. A la fecha no existe en el mercado una alternativa aplicable en cerdos en etapa de destete que permita generar una maduración temprana del sistema inmune y protección contra patologías virales distintas de antibióticos, probióticos o vacunas antivirales. Es por esto que la idea de desarrollar un prototipo de liberación sostenida permitiría fortalecer el sistema inmune durante todo el periodo de destete, ayudando a los animales a responder de forma adecuada ante infecciones virales.
En este sentido, el Centro de Biotecnología y Biomedicina ha trabajado para desarrollar una solución antiviral nanoencapsulada recombinante como inmunomodulador en cerdos durante el proceso productivo. Esta solución espera disminuir las pérdidas asociadas a enfermedades infecciosas del sector porcino, convirtiéndose en una alternativa innovadora, eficaz y de bajo costo.
ESTIMULADORES DE CRECIMIENTO PARA SALMÓNIDOS
"Preparación peptídica para estimular el crecimiento y la resistencia a patógenos en salmónidos"
Debido a la alta demanda que presentan los salmónidos en la actualidad, la industria acuícola se ha visto obligada a desarrollar condiciones de cultivo intensivo a altas densidades de población para alcanzar la alta demanda y niveles de crecimiento requeridos por la industria y el mercado. Estas condiciones de cultivo favorecen la presencia de factores de estrés a los que se ven sometidos los peces, los que se ven aumentados además por los múltiples procesos de vacunación, transporte y limpieza a los que son sometidos. Esta constante condición de estrés en los peces repercute, entre otros problemas, en la reducción del crecimiento, el deterioro de la respuesta inmune y, por tanto, el incremento de la susceptibilidad frente a agentes infecciosos. Las pérdidas económicas en la industria asociadas a este concepto son cuantiosas, por lo que la optimización de estrategias de cultivo que involucren el fortalecimiento de la respuesta inmune para evitar la susceptibilidad a contraer enfermedades durante el proceso productivo resultan claves para la industria.
Los tratamientos convencionales están basados en el uso de antibióticos y antivirales para disminuir la incidencia de estos patógenos, lo que se revierte en un problema de microorganismos resistentes, la aparición de residuos de antibióticos en los peces y daños medioambientales.
En base a esta problemática, el Centro de Biotecnología y Biomedicina ha desarrollado una formulación basada en péptidos sintéticos estimuladores del crecimiento, la sobrevida y el sistema inmune de los peces, aplicable en diferentes estadios del ciclo de cultivo de los salmónidos. Esta formulación presenta como principales atributos el aumento de la tasa de crecimiento, la disminución del factor de conversión de alimento, estimulación del sistema inmune innato y el potenciamiento del sistema inmune adquirido, lo que contribuye a la disminución del uso de antibióticos con el consecuente impacto positivo en los costos de producción y en el medio ambiente.